비만치료제 개발 “뇌 신경세포 지방 대사 조절 방식”
국내 연구진이 뇌 속 별세포를 조절하는 방식으로 지방 대사를 조절할 있는 길을 열었다고 합니다.
비만은 현재 ’21세기 신종 감염병’으로 불리며 전 세계 10억명이 앓고 있습니다. 국내 연구진은 이런 비만치료제 개발을 앞당길 것으로 기대됩니다.
기초과학연구원(IBS)은 이창준 인지 및 사회성 연구단장 연구팀은 뇌 속 별모양의 비신경세포인 ‘별세포’에서 지방 대사 조절 원리를 찾아냈다고 9월 1일 밝혔습니다.
공복감과 체내 에너지 균형은 뇌의 측시상하부가 담당합니다. 측시상하부 신경세포들이 지방 조직으로 연결돼 지방 대사에 관여한다고 알려졌지만, 정확한 지방 대사 조절 기전은 밝혀지지 않았습니다.
연구팀은 측시상하부에서 억제성 신경물질인 ‘가바(GABA)’ 수용체를 특이적으로 발현하는 신경세포 군집(GABRA5)를 발견한 데 이어, 비만 생쥐모델에서 GABRA5 신경세포의 주기적 발화가 현저히 감소하는 확인했습니다.
또한 화학유전학적 방법으로 GABRA5 신경세포의 활성을 억제한 결과, 지방 조직의 열 발생이 줄어 지방이 축적됨으로써 체중이 증가했습니다.
비만치료제 개발
이와 반대로 측시상하부의 GABRA5 신경세포가 활성화되면 체중이 감소했습니다. GABRA5 신경세포가 체중 조절 스위치 역할을 한다는 게 연구팀의 주장입니다.
연구팀은 측시상하부의 별세포가 GABRA5 신경세포의 활성을 조절한다는 사실도 밝혀냈습니다. 별세포의 수와 크기가 증가한 반응성 별세포는 마오비(MAO-B) 효소를 발현해 지속성 가바를 다량 생성함으로써 주변 GABRA5 신경세포를 억제했습니다.
반응성 별세포의 마오비 유전자 발현을 억제하면 가바 분비가 줄어 GABRA5 신경세포가 활성화되고, 지방 조직의 열 발생을 촉진해 체중 감소로 이어졌습니다. 반응성 별세포의 마오비 효소가 비만 치료에 효과적인 표적이 될 수 있음을 실험적으로 증명한 것입니다.
연구팀은 자체 개발해 기술이전을 통해 현재 1상 시험을 진행하는 마오비 억제제 ‘KDS 2010’을 비만 쥐 모델에 투여한 결과, 식사량에 영향을 미치지 않으면서 지방 축적과 체중이 크게 감소하는 것을 확인했습니다. 이창준 단장은 “반응성 별세포가 비만의 원인임을 밝힌 연구결과로, 차세대 비만 치료제로 쓰일 KDS-2020으로 식욕 억제 없이 효과적인 비만 치료가 이뤄질 수 있음을 확인했다는 데 의미가 있다”고 말했습니다.
이 연구결과는 대사 분야 국제 학술지 ‘네이처 메타볼리즘(1일)’ 온라인에 게재됐습니다.
면역 염색을 통해 측시상하부에서 GABRA5 신경세포에 특이적으로 형광 표지하여 GABRA5 신경세포들이 가바와 GABRA5를 동시에 발현하는 것을 관찰할 수 있음. 일반 식이에 비해 고지방 식이 섭취 시 GABRA5 신경세포의 활성이 감소했으며, 고지방 식이로 인해 감소했던 GABRA5 신경세포의 활성이 GABA A 수용체 길항제 처리 후 회복됨.
고지방 식이 섭취 후에 별세포의 분자 마커들이 증가함. 고지방 식이 섭취 후 별세포의 수와 부피, 별세포 가지의 길이가 일어지며 반응성 별세포화됨. 이후 별세포의 마오비 발현이 증가하고 가바 수준이 증가함. 비만치료제 개발
쥐를 일반 식이와 고지방 식이를 섭취하는 2개 그룹으로 나누고, 각 그룹은 다시 증류수와 KDS2010를 투여하는 그룹으로 나눠 총 4개의 그룹으로 나눔. 일반 식이와 고지방 식이를 섭취한 생쥐 모두에서 KDS2010 투여 그룹에서 체중 감소 효과를 관찰함. KDS2010 투여에 따른 식이 섭취량 변화는 없었으며, 투여 후 지방 비율이 감소함.
비만치료제 개발